近幾年，腫瘤免疫治療進(jìn)入了快速發(fā)展階段，CAR-T療法作為其中一種重要的方法在血液學(xué)惡性腫瘤治療中取得了非常令人鼓舞的結(jié)果。目前，國(guó)內(nèi)越來(lái)越的企業(yè)、醫(yī)院及學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)加入到這一研究領(lǐng)域中，共同推進(jìn)CAR-T療法的發(fā)展，探索更為廣泛的潛在應(yīng)用價(jià)值。

　　近日，徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院傳來(lái)一則好消息，該院*靶向CD19的CAR-T治療急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)取得成功。據(jù)悉，此次患者使用了改良版的CAR-T細(xì)胞，其scFv序列經(jīng)過(guò)人源化改造，具有體內(nèi)免疫源性低，不宜被自身免疫系統(tǒng)識(shí)別，體內(nèi)存活時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)。本次試驗(yàn)是全國(guó)*報(bào)道的人源化CD19CAR-T治療ALL獲得*緩解的案例。

徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科曹江教授

　　患者接受CAR-T治療的“奇妙緣分”

　　據(jù)主導(dǎo)此次治療的徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科曹江教授表示，患者是一名20歲的男性，在退伍回來(lái)不到一個(gè)月后被查出患有*危急性淋巴白血病，因染色體突變位點(diǎn)較多，因此化療后進(jìn)行骨髓移植是治療的*方案。在經(jīng)過(guò)數(shù)輪化療后，患者已出現(xiàn)復(fù)發(fā)的跡象，急需進(jìn)行造血干細(xì)胞的移植。

　　然而，由于患者出生農(nóng)村家庭，病人無(wú)法承擔(dān)幾十萬(wàn)元的移植費(fèi)用。此時(shí)，患者與CAR-T療法之間出現(xiàn)了一種“奇妙的緣分”。患者身處加拿大的姐姐了解到北美開(kāi)展的CAR-T在ALL的治療中具有良好的效果后，家人向院方表達(dá)了想接受該項(xiàng)治療的意愿。在這樣的機(jī)緣下，患者家庭zui終決定選擇醫(yī)院提供的第二套治療方案，即CAR-T療法。

　　目前，患者經(jīng)過(guò)CAR-T治療已有1個(gè)月的時(shí)間，達(dá)到了預(yù)期的效果，外周血中檢測(cè)到CAR-T細(xì)胞的顯著增殖，外周血和骨髓檢查B淋巴細(xì)胞基本為零，且免疫球蛋白下降顯著，這些證據(jù)均表明患者接受CAR-T治療取得了成功。

　　曹江教授介紹說(shuō)，制備好的CAR-T細(xì)胞分2-3次通過(guò)靜脈注射回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。患者在zui初接受CAR-T治療時(shí)并沒(méi)有出現(xiàn)異常，但到第12-13天時(shí)，出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，達(dá)到了39-40度，同時(shí)也出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，具體表現(xiàn)為雙下肢疼痛明顯、抽搐、頭疼、頻繁嘔吐以及出現(xiàn)凝視狀態(tài)。院方經(jīng)CT、核磁等檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)異常，腦脊液檢測(cè)zui終確定與細(xì)胞因子釋放有關(guān)。隨后，治療小組通過(guò)退熱、顱壓等手段對(duì)癥處理，兩三天后，這些癥狀均得以消除。目前患者身體狀況良好，并已出院。

血液科研究室鹿群先主任正在進(jìn)行患者骨髓檢查

　　全國(guó)*人源化CD19 CAR-T細(xì)胞治療白血病

　　據(jù)悉，此次患者使用的CAR-T技術(shù)由愛(ài)康得生物醫(yī)學(xué)技術(shù)(蘇州)有限公司與江蘇省腫瘤生物治療協(xié)同創(chuàng)新中心共同合作開(kāi)發(fā)。愛(ài)康得生物醫(yī)學(xué)技術(shù)(蘇州)有限公司醫(yī)學(xué)市場(chǎng)部總監(jiān)宋崢表示，目前大多數(shù)靶向CD19的CAR-T技術(shù)中抗體識(shí)別序列都來(lái)自于鼠源，這會(huì)使得回輸?shù)饺梭w后可能產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫原性，容易被自身免疫細(xì)胞識(shí)別并清除。此次使用的人源化scFv(抗CD19單鏈抗體)有助于降低回輸后產(chǎn)生的免疫原性，理論上有助于延長(zhǎng)緩解期。

　　目前注冊(cè)的50余項(xiàng)靶向CD19的CAR-T臨床試驗(yàn)中，僅有一項(xiàng)靶向CD19人源化CAR-T的臨床試驗(yàn)，這是中國(guó)*報(bào)道的人源化CD19 CAR-T治療白血病并獲得成功的案例。同時(shí)，曹江教授表示，盡管臨床試驗(yàn)注冊(cè)中僅有諾華等少數(shù)公司進(jìn)行了人源化的研究，但這代表了一種趨勢(shì)，院方將在未來(lái)進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證人源化CD19CAR-T相對(duì)于鼠源序列的優(yōu)勢(shì)。

血液科孫增田老師正在對(duì)患者樣本進(jìn)行流式分析

　　未來(lái)趨勢(shì)：用于更早階段的癌癥患者

　　領(lǐng)導(dǎo)這一成功治療案例的曹江教授一直從事基因工程T細(xì)胞的研究。近幾年，CAR-T療法逐漸展現(xiàn)了其在治療血癌中的應(yīng)用價(jià)值，他認(rèn)為應(yīng)該加入到這一領(lǐng)域中，團(tuán)隊(duì)也一直在籌備CAR-T的臨床試驗(yàn)工作。他說(shuō)：“CAR-T的療效受多種因素的影響，包括患者自身的T細(xì)胞、CAR-T的制備過(guò)程等，這些因素都導(dǎo)致了療效的不確定性。醫(yī)院在治療的過(guò)程中需要確保做到的是讓CAR-T制備的流程盡可能標(biāo)準(zhǔn)化。”

　　安全性

　　“CAR-T的安全性可分為短期安全性和長(zhǎng)期安全性，其中，短期安全性主要是指脫靶效應(yīng)或細(xì)胞因子風(fēng)暴，解決途徑包括為CAR-T裝上自殺基因、分子開(kāi)關(guān)或者開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)CAR-T技術(shù)。大多數(shù)CAR-T使用了慢病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，長(zhǎng)期的安全性是考慮潛在的插入突變或者激活。非整合型的慢病毒載體、電穿孔、睡美人轉(zhuǎn)座子等技術(shù)有望改善長(zhǎng)期安全性。

　　有效性

　　談及如何改善CAR-T療法的有效性，曹江教授表示，從目前數(shù)據(jù)來(lái)看，復(fù)發(fā)的患者中有部分是腫瘤抗原的突變或丟失。這種情況下，一種解決途徑是根據(jù)抗原的改變對(duì)CAR-T進(jìn)行對(duì)應(yīng)的設(shè)計(jì)，另一種途徑是可運(yùn)用針對(duì)不同靶點(diǎn)的多種CAR-T進(jìn)行聯(lián)合治療。另外導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)的原因是CAR-T的消失，這就需要我們思考如何提高CAR-T的持久性，如使用人源化的CAR、多次回輸、調(diào)節(jié)體內(nèi)的細(xì)胞因子等。

　　發(fā)展方向

　　隨著越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)大規(guī)模開(kāi)展，未來(lái)腫瘤免疫治療將成為一種必然的趨勢(shì)。就CAR-T療法而言，一種可能的趨勢(shì)是在患者患病的更早階段(初診或治療緩解期)使用上這種療法。同時(shí)，與其它免疫療法、化療等常規(guī)療法的組合治療也需要進(jìn)一步的探索。

　　賓夕法尼亞大學(xué)的CAR-T療法者Carl June教授曾表示，未來(lái)希望能夠?qū)AR-T療法發(fā)展至社區(qū)治療。此外，更樂(lè)觀的一種想法是，若異體CAR-T能夠真正成熟，將來(lái)有一天或許患者僅在門(mén)診輸注一次CAR-T細(xì)胞就能達(dá)到持久的緩解。